裴強,申浩睿,張薇,周道斌*

中國醫學科學院、北京協和醫學院北京協和醫院血液科,北京100730

摘要  目的：探討紅細胞壽命變化在淋巴瘤伴貧血患者診療中的臨床價值。方法：收集2017年1月至2017年6月于北京協和醫院血液科確診的45例淋巴瘤患者臨床資料，采用肺泡氣CO測定法檢測患者紅細胞壽命。結果惡性淋巴瘤患者貧血發生率為46.7%，紅細胞壽命縮短患者占40.0%，存在溶血狀態患者占15.56%， DLBCL患者貧血的發生率為47.1%；患者合并B癥狀、骨髓受累、脾大或LDH升高時常發生貧血，但僅有脾大和LDH指標與患者紅細胞壽命呈明顯負相關。采用CHOP±R化療方案與其他化療方案（R+MNE/FC/ SMILE/GDP）對患者貧血及紅細胞壽命的影響具有明顯差異。結論：淋巴瘤患者貧血的發生率較高，紅細胞破壞或壽命縮短可能參與了貧血的發生機制；采用強烈的化療方案可明顯縮短患者紅細胞壽命而加重貧血。

關鍵詞  淋巴瘤；貧血；紅細胞壽命

中圖分類號 R733.1；R5126   文獻標識碼 A    doi：10.7534j.issn.1009-2137.2019.01.013

Clinical Significance of Detecting the Erythrocyte Life Expectancy in Patients with Malignant Lymphoma Complicated with Anemia

PEl Qiang, SHEN Hao-Rui, ZHANG Wei, ZHOU Dao-Bin*

Department of Hematology, Peking Union Hospital, Peking Union Medical College, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730. China

*CorrespondingAuthor:ZHOUDao-Bin,Professor.E-mail:zhoudb@pumch.cn

Abstract Objective To investigate the clinical value of erythrocyte life span in the diagnosis and treatment of lymphoma patients with anemia. Methods:The clinical data of 45 patients with lymphoma diagnosed by department of Hematology in Beijing Union Hospital from January 2017 to June 2017 were collected. The life of erythrocytes was detected by alveolar gas CO test. Results:The incidence of anemia in patients with malignant lymphoma was 46.7% 40. 0% of patients displayed the shorting of blood cell life and the hemolytic status existed in 15. 56% of patients.The incidence of anemia was 47. 1% in patients with DLBCL. Patients with B symptoms, bone marrow involvement splenomegaly or LDH increase often accompanied with anemia, but only the splenomegaly and LDh level were significantly negatively correlated with red blood cell life； there was a significant difference in the effects of CHOP+R regimen and other chemotherapy regimens（R+MINE/FC/SMILE/GDP）on patients with anemia and erythrocyte life span. Conclusion The incidence of anemia in patients with lymphoma is high, red cell damage or shortened life may be involved in the mechanism of anemia, the use of a strong chemotherapy regimen can significantly shorten the red blood cell life of patients and aggravates anemia.

Key words  lymphoma； anemia； erythrocyte life

J Exp Hematol 2019:27（1）：80-85

貧血是惡性淋巴瘤最常見的并發癥之一。貧血嚴重影響惡性淋巴瘤患者的生活質量和預后。既往認為淋巴瘤繼發貧血與多種因素有關，包括骨髓侵犯、溶血、慢性病貧血（ anemia of chronic disease, ACD）、出血、腎功能不全和營養缺乏等，常為綜合因素所致。近年來有研究表明，紅細胞衰亡增多、紅細胞壽命縮短是腫瘤相關貧血（ tumor- associated ane mia,TAA）的重要原因^[1]。但目前尚無針對惡性淋巴瘤患者紅細胞壽命的相關研究。本研究通過對北京協和醫院惡性淋巴瘤患者進行紅細胞壽命測定來探討其變化在淋巴瘤伴貧血患者中的臨床價值。

材料和方法

病例資料

納入2017年1月至2017年6月于我院血液科確診的淋巴瘤患者45例，其病理類型包括彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma, DLBCL），高級別B細胞淋巴瘤（high grade B cell lymphomas HGBL），濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma,FL），邊緣區淋巴瘤（marginal zone lymphoma,MZL），黏膜相關淋巴組織（mucosa associated lymphoid tissue, MALT）淋巴瘤，小B細胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma,SLL），NKT細胞淋巴瘤及外周T細胞淋巴瘤，除外臨床資料不全、伴有肝硬化、消化道出血的患者?；颊咧形荒挲g53歲，男女比例為26:19

（表1，表2）。初治患者38例，復發患者7例，1例患者合并溶血性貧血，1例患者合并純紅細胞再生障礙性貧血。淋巴瘤治療方案包括美羅華聯合或不聯合環磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松（CHOP±R），美司鈉/異環磷酰+米托蒽醌+足葉乙甙（MINE），氟達拉濱+環磷酰胺（FC），地塞米松+甲氨喋呤+異環磷酰胺+左旋門冬酰胺酶+依托泊苷（ SMILE），吉西他濱+地塞米松+順鉑（GDP）。

貧血定義

貧血是指外周血中單位容積內紅細胞（red blood cel,RBC）數量減少或血紅蛋白（hemoglobin,Hb）濃度減低，使機體不能對周圍組織細胞充分供氧。參照我國腫瘤相關性貧血臨床實踐指南2），根據患者血常規檢查Hb水平（g/L）的高低對貧血的嚴重程度進行分級：正常值男性為>120g/L，女性>110g/L；輕度貧血為大于90g/L但小于正常值；中度貧血為60-90g/L；重度貧血為30-60g/L；極重度貧血為<30g/L。溶血狀態是指雖有溶血發生但因骨髓造血能夠代償而無貧血表現的狀態。

紅細胞壽命測定

采用測定紅細胞壽命來判斷患者體內是否存在紅細胞過度凋亡或破壞。人體70%的內源性一氧化碳（carbonic oxide,CO）來源于紅細胞破壞后的Hb降解，肺是機體CO排出的唯一途徑。1摩爾Hb降解產生4摩爾CO，測定肺泡氣內源性CO濃度可推算出24h的Hb降解量，全身Hb總量除以24h的Hb降解量即為檢測時段的紅細胞壽命值。本研究中所使用的紅細胞壽命測定儀由深圳市先亞生物科技有限公司提供，其測定原理如前述?；颊叻闻輾獠杉椒▏栏癜凑债a品說明書操作。紅細胞壽命正常參考值≥75d。

統計學分析

采用SPSS19.0統計學軟件，正態分布的計量資料x±SD表示，計數資料以構成比表示。對于計量資料，正態分布者比較采用t檢驗，非正態分布者采用Wilcoxon秩和檢驗。組間比較采用Mann- Whitney U檢驗，定性資料的組間比較采用卡方檢驗或者Fisher確切概率法，P<0.05為差異有統計學意義。

結   果

初診時淋巴瘤患者貧血及紅細胞壽命縮短發生的分布情況

初診時貧血發生率為46.7%（21/45），紅細胞壽命縮短患者占40.0%（16/45），其中72%的貧血患者紅細胞壽命縮短。B細胞淋巴瘤患者貧血發生率51.5%（17/33），而紅細胞壽命縮短發生率只有36.7%（12/33），其中 DLBCL貧血的發生率為47.1%（8/17），有7例紅細胞壽命縮短，發生率41.2%；T細胞及NKT細胞淋巴瘤患者的貧血的發生率為33.3%（4/12），紅細胞壽命縮短發生率33.3%（4/12），2組患者間的hb水平（110.55 ± 24.536 vs 124.25±28.791g/L）及紅細胞壽命（96.88 ± 73.553 vs 76.08 ± 24.938d）無顯著差異。7例（15.56%）患者血紅蛋白水平正常但紅細胞壽命明顯縮短，提示處于溶血狀態，體內存在衰亡或破壞增多，其中外周T細胞淋巴瘤2例，HGBL患者2例，NK/T淋巴瘤1例， DLBCL患者1例，F患者1例（表3）。7例患者中僅1例同時伴有骨髓受累、脾大及間接膽紅素升高，4例LDH升高。

患者臨床指標與紅細胞壽命的相關性

依據患者年齡、性別、 Ann arbor分期、B癥狀、血肌酐、間接膽紅素指標以及有無脾大與骨髓受累與血紅蛋白水平及紅細胞壽命進行相關性分析（表4）。結果顯示，初治患者合并B癥狀、伴有骨髓受累、脾大或LDH水平升高時常合并貧血，但僅有脾大與LDH指標與患者紅細胞壽命具有相關性（r=0.340，r=-0.424）（P=0.022，P=0.004）。骨髓受累與否、間接膽紅素與血肌酐水平與紅細胞壽命無明確相關性（表4）。

治療后患者紅細胞壽命變化共有20例患者完成治療后紅細胞壽命隨訪，其中B細胞淋巴瘤14例，T細胞淋巴瘤3例，NKT細胞淋巴瘤3例。按照病理類型將患者分為B細胞淋巴瘤組與非B細胞淋巴瘤組即T細胞淋巴瘤與NKT細胞淋巴瘤，兩組患者治療前后Hb及紅細胞壽命無顯著差異。按照采用化療方案不同，將患者分為CHOP±R組與非CHOP±R組即R+MINE/FC/SMILE/CDP組，兩組患者治療前Hb及紅細胞壽命無顯著差異，治療后非CHOP±R組患者Hb水平明顯降低（P<0.001），紅細胞壽命顯著縮短（P=0.042）。而CHOP±R化療組患者治療前后Hb及紅細胞壽命均無明顯變化（P=0.706，P=0.594）（表5，表6）。

討   論

貧血是惡性淋巴瘤的常見并發癥。涂梅峰等^[3]對1474例惡性淋巴瘤患者進行血紅蛋白檢測。結果顯示，貧血發生率為27.5%，其中非霍奇金淋巴瘤（non- Hodgkin’ s lymphoma,NHL）貧血發生率為27.5%，復治惡性淋巴瘤患者的貧血發生率為41.9%，初治患者貧血發生率為23.3%。貧血不僅影響患者的生活質量，還對其長期生存產生不良影響。Caro等^[4]研究發現，惡性淋巴瘤伴貧血患者死亡相對風險比非貧血患者增加約67%。

本研究共納入45例惡性淋巴瘤患者，貧血發生率為46.7%，高于涂梅峰等國內報道數據，但與歐洲癌癥貧血調查組（European Cancer Anemia Sur-vey,ECAS）結果類似^[5]，其統計了歐洲1612例淋巴瘤患者，非霍奇金淋巴瘤（Non- Hodgkin' s lympho ma,NHL）與霍奇金淋巴瘤（Hodgkin' s lymphoma, HL）的貧血發生率分別為49.0%和37.4%。既往研究表明，淋巴瘤初治患者中，貧血發生率較高的為淋巴漿細胞淋巴瘤（Lymphoplasmacytoid lymphoma, LPL），約為7%，血管免疫母T細胞淋巴瘤（Angio-immunoblastic T-cell Lymphoma, AITL）3 40%

DLBCL約為25.3%，NKT細胞淋巴瘤21.4%，而復治患者中貧血發生率不同病理類型之間貧血發生率差異無統計學意義^[3]。本研究顯示， DLBCL伴貧血的發生率可達47.1%，遠高于文獻報道，考慮方面與納入樣本量較少有關；另外，本院為綜合醫院，人住患者往往貧血等合并癥病情較重，亦會影響統計結果。

本研究中，有7例患者血紅蛋白水平正常但紅細胞壽命縮短，處于溶血狀態，考慮與骨髓產生有效代償有關。其中間接膽紅素升高患者僅為14.3%（1/7），LDH升高者占57.1%（4/7）。既往臨床判斷溶血等紅細胞破壞證據，依賴于網織紅細胞、間接膽紅素以及DDH水平的明顯升高，但處于溶血狀態下，該研究顯示常規臨床檢測結果敏感性較低，而采用CO紅細胞壽命測定可以有效的提供患者紅細胞破壞的依據，明顯提高檢測的敏感性。

關于初治惡性淋巴瘤伴貧血的原因，既往普遍認為是綜合因素作用的結果，主要集中在ACD、骨髓侵犯、合并自身免疫性溶血這3個方面^[6]。本研究中骨髓受累患者比例為31.11%（14/45），接近Ghosh等^[7]40%的研究數據，伴骨髓侵犯患者易發生貧血，但與其紅細胞壽命無關，考慮惡性淋巴瘤患者骨髓受累時，腫瘤細胞主要引起骨髓造血功能抑制，而并非參與導致造血細胞的破壞。在溶血性貧血患者中，脾大是常見表現。本研究中有10例出現脾大，且脾大與紅細胞壽命呈明顯負相關，提示脾大參與了紅細胞的破壞，但在7例溶血狀態患者中僅有1例出現脾大，提示脾大導致的紅細胞破壞并不是患者紅細胞壽命縮短的唯一原因，原發病促進紅細胞衰亡可能也參與貧血的發生。

惡性淋巴瘤疾病本身可以引起貧血，而其相關的化療也可引起貧血。治療相關貧血^[8,9]一直是腫瘤患者治療中無法避免的問題。通常認為患者外周血象的改變源于化療藥物對骨髓的抑制作用^[10]。例如，CHOP化療方案中通常包含的環磷酰胺，是雙功能烷化劑及細胞周期非特異性藥物，可干擾核酸功能，抑制DNA合成，骨髓抑制為其最常見的毒性，白細胞通常在給藥后2周達到最低。該研究中20例患者完成了治療前后的紅細胞壽命檢測，無論病理類型，其血紅蛋白水平及紅細胞壽命均無明顯差異。但依據不同化療方案進行分組后顯示，應用非CHOP±R化療組患者，治療前后血紅蛋白及紅細胞壽命均明顯降低，而CHOP±R化療組患者兩項指標均無明顯變化。Lang等^[1]研究表明化療藥物中米托蒽醌、鉑類除骨髓抑制作用外，還可以促進紅細胞衰亡，從而導致明顯貧血及紅細胞壽命縮短，而CHOP基礎的化療方案僅存在骨髓抑制，由于正常存活紅細胞的壽命大于75d，因此治療前后血紅蛋白及紅細胞壽命水平無明顯差異。

綜上所述，貧血在惡性淋巴瘤患者中具有較高的發生率，采用紅細胞壽命測定的辦法可以更加敏感的檢測到非顯性溶血狀態，同時該研究小樣本的紅細胞壽命檢測結果提示除骨髓受累、免疫性溶血及ACD之外，惡性淋巴瘤本身也可能參與紅細胞凋亡的調控。淋巴瘤患者治療相關的貧血與不同化療方案相關，含有鉑類或米托蒽醌等藥物的化療方案，由于藥物對紅細胞的促凋亡作用，使得化療后貧血更加明顯。本研究由于樣本量較少，后續的研究須進一步擴大樣本量及疾病種類，并延長隨訪時間，探討貧血或紅細胞壽命變化與患者治療及預后的相關性。

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